Trong chuyến phiêu lưu cuối cùng này, Indiana Jones cùng con gái nuôi Helena sẽ phải đối đầu với những tên phát xít hiểm ác. Indiana Jones 5 cũng sẽ là phần phim cuối cùng mà Harrison Ford hóa thân thành nhà khảo cổ học Indiana Jones – vai diễn làm nên tên tuổi và gắn liền với ông trong suốt hơn 40 năm.